Uitgelicht

Metabole therapie bij kanker

Door: Frank Zweedijk D.O., juni 2023, laatst bijgewerkt 25-04-2024.

Disclaimer: Dit in dit artikel verstrekte informatie is geenszins een individueel behandeladvies; Het is wetenschappelijke informatie over de metabole benadering van kanker volgens de press-pulse strategie, zoals beschreven door Dr. Thomas Seyfried.

Inleiding: Wanneer mensen geconfronteerd worden met kanker voelen velen zich overgeleverd aan hun behandelaars. Een gemiddeld mens heeft immers geen kaas gegeten van de complexe wereld van kanker. Zo wordt de regie over de behandeling van kanker vaak volledig overgedragen aan het oncologisch behandelteam. Toch is het van groot belang om de regie ook deels bij de patiënt zelf te houden, aldus Kelly Turner, auteur van het boek Radicale Remissie.(1)  Turner interviewde duizend kankerpatiënten die hun terminale ziekte in remissie kregen en bracht in kaart welke acties deze mensen naast hun eventuele  reguliere behandeling hadden ondernomen om beter te worden. Ze benoemt zelfbeschikking en het nemen van regie als het eerste van negen speerpunten die alle duizend overlevenden van terminale kanker gemeen hadden. Metabole therapie bij kanker sluit aan bij dit inzicht en geeft de kankerpatiënt een actieve rol in zijn of haar ziekteproces.

Kanker als metabole ziekte: In 2012 publiceerde Thomas Seyfried het boek “Cancer as a metabolic disease” (2). Seyfried betwist middels dit werk de huidig gehanteerde hypothese dat kanker een genetische aandoening is. Volgens Seyfried (en vele andere wetenschappers) zijn de genetische mutaties die kenmerkend zijn voor kanker niet de oorzaak maar een gevolg van een verstoord metabolisme van de kankercel. Kanker ontstaat naar zijn zeggen niet in de celkern maar in de mitochondriën (3).

Fig.1 Het cytoplasma bepaalt of een cel bij deling aanzet tot vorming van kankercellen (4).

Seyfried benoemt het ‘Warburg-effect’ als het gemeenschappelijk goed van alle kankers. Het Warburg-effect houdt in dat in de aanwezigheid van zuurstof kankercellen toch hun energie halen uit het (anaëroob) fermenteren van glucose en het aminozuur glutamine. Hij noemt dit ‘aërobe fermentatie’ of ’aërobe glycolyse’. Kanker is naar zijn mening dan ook geen genetische maar een metabole aandoening.

Kankercellen hebben beschadigde mitochondriën waardoor ze niet meer in staat zijn hun energie te halen uit verbranding van glucose middels zuurstof. Hierdoor vallen kankercellen terug op een primitievere vorm van energieproductie, namelijk door het fermenteren van glucose en glutamine.

Fig. 2; Weergave van de energievoorziening van een normale cel en een kankercel. (4)

Omdat fermenteren van glucose achttien maal minder energie oplevert dan oxidatie, hebben kankercellen een zeer sterk verhoogde behoefte aan glucose (en glutamine) om te kunnen groeien. Ze verbruiken tot dertig maal meer glucose dan gewone cellen. Bij radiologisch onderzoek naar eventuele uitzaaiingen maakt men handig gebruik van het Warburg-effect. Bij PET-scans wordt ‘radioactief gelabeld’ glucose in de bloedbaan gebracht. Binnen korte tijd bevindt deze glucose zich in de “hongerige” kankercellen en worden deze op een scan zichtbaar.

De grote behoefte aan glucose (en in mindere mate glutamine) maakt kankercellen sterk afhankelijk van voldoende aanbod voor overleving en groei. Door de beschikbaarheid van deze brandstoffen sterk te verminderen kunnen kankercellen in principe worden uitgehongerd. Dit is de belangrijkste doelstelling van metabole therapie bij kanker.

Metabole therapie bij kanker: Metabole Therapie is een niet-toxische behandelmethode bij kanker die er op gericht is het metabolisme van kankercellen te remmen en dood van de kankercellen te stimuleren, zonder hierbij gezond weefsel nadelig te beïnvloeden. Seyfried omschrijft het doel van metabole therapie als volgt: Het zonder bijwerkingen remmen van progressie van de tumor en de kans op overleving vergroten.(5)

Metabole therapie bij kanker heeft een drietal speerpunten die de energievoorziening van kankercellen kan verstoren;

  • Verminderen van de beschikbaarheid van de essentiële brandstoffen glucose en glutamine;
  • Verstoren van het proces van energiewinning van kankercellen;
  • Het stimuleren van celdood (apoptose) binnen de tumor middels het verhogen van oxidatieve stress ter hoogte van kankercellen, zonder gezond weefsel te belasten.

Vermindering van de beschikbaarheid van glucose: Er zijn tumoren die hoofdzakelijk glutamine fermenteren, maar de hoofdbrandstof van de meeste vormen van kanker is glucose. Het verminderen van de beschikbaarheid van glucose in de bloedbaan is dan ook het belangrijkste speerpunt van metabole therapie bij kanker. Het verminderen van glucose in de bloedbaan kan worden bereikt door aanpassing van de voeding, door vermindering van stress en gebruik van bepaalde medicatie.

Vermindering van beschikbare glucose middels het ketogeen dieet: Calorierestrictie, vasten en het ketogeen dieet zijn strategieën die de circulatie van glucose en insuline in de bloedbaan aanzienlijk kunnen verlagen. Bij metabole kankertherapie wordt meestal gebruik gemaakt van een calorie-beperkt ketogeen dieet en bepaalde vormen van vasten. Het ketogeen dieet is een dieet dat zeer weinig koolhydraten bevat welke in het lichaam als glucose kunnen worden opgenomen. Tevens is het ketogeen dieet bij kanker beperkt in de hoeveel eiwit omdat ook dit de kanker van energie en groei-impulsen kan voorzien. De meeste energie wordt bij het ketogeen dieet gehaald uit vetten. Voordelen van het ketogeen dieet bij kanker zijn:

  • Stabiel lage bloedglucosewaardes;
  • Lagere insulinegehaltes in het bloed. Insuline faciliteert het fermentatieproces van glucose (6). Kankercellen hebben ook nog eens veel meer insulinereceptoren door gewone cellen;
  • Kankercellen worden uitgehongerd terwijl gezonde cellen overschakelen op de verbranding van vetzuren en ketonen. Hierdoor ontstaat verhoogde oxidatieve stress in kankercellen en verminderde oxidatieve stress in gezond weefsel waardoor een verhoogde sterftekans van kankercellen ontstaat zonder schade in ander weefsel (7);
  • Het vermindert de ontstekingsactiviteit in het lichaam. Afname van de ontstekingsactiviteit remt kankergroei. Kankercellen scheiden immers ontstekingsstimulerende stoffen uit die de aanvoer van bloed (met brand- en bouwstoffen) stimuleren (8);
  • Het ketogeen dieet is over het algemeen veilig en wordt goed verdragen (9-11);
  • Het ketogeen dieet bij verschillende vormen van kanker haar (toegevoegde) waarde heeft laten zien (12-19);
  • Het ketogeen dieet de afbraak van eigen spierweefsel (cachexie) grotendeels voorkomt.

Om het therapeutische effect van een calorie-restrictief ketogeen dieet te optimaliseren is het wenselijk een glucose ketonen index (GKI) onder de 2 en in een ideaal scenario van 1 te bereiken. GKI is de hoeveelheid glucose (mmol/l) gedeeld door de hoeveelheid ketonen (mmol/l).

Fig. 3 De GKI van een persoon tijdens een calorie restrictief ketogeen dieet.(20)

Vasten: Een andere methode om glucose en insulinegehaltes snel te doen dalen is vasten. Het is een handige strategie om snel in ketose te raken. Het is raadzaam dit echter niet langer dan drie tot vijf dagen te doen in verband met ongewenst verlies van spiermassa. (21) Kortdurende periodes van vasten blijkt het ontstaan en groeien van kankercellen te kunnen remmen.(22) Vasten of een dieet dat vasten nabootst (fasting mimicking diet) kan de toxiciteit van chemotherapie en het gebruik van medicatie tegen misselijkheid verminderen.(23)

Vermindering stress: Stress is geassocieerd met verhoogde concentraties stresshormonen zoals cortisol. Chronisch verhoogde concentraties cortisol in de bloedbaan verhogen de bloedglucosespiegel wat kankergroei kan stimuleren. Maar de relatie stress en kanker draait om meer dan alleen verhoogde bloedglucosewaardes. Chronische stress vermindert namelijk ook de functie van ons  immuunsysteem.(24) Dit is de reden waarom mensen die lijden aan AIDS verhoogde kans hebben kanker te ontwikkelen.(25) Ook is bekend dat bij chronische stress het hormoon Insulin Growth Factor 1 (IGF-1) toeneemt. Chronisch verhoogde concentratie IGF-1  stimuleert celdeling en groei en kan het ontstaan van kanker stimuleren of bijdragen aan resistentie voor therapie.(26) Verhoogde stress bij mensen met kanker blijkt zodoende een nadelig effect op het ziekteverloop te hebben. (27-31) Daarentegen helpt stressmanagement middels sport, yoga, muziek etc. om vermoeidheid, depressie en spanning bij kankerpatiënten en proefdieren te verminderen. (32-35) Het is dan ook niet gek dat zeven van de negen speerpunten beschreven in het boek ‘Radicale Remissie’ van psychologische, emotionele, sociale en spirituele aard zijn.

Metabole invloed middels medicatie:  Metformine is een diabetesmedicijn dat zorgt voor verlaging van de bloedsuikerspiegel. Het staat om deze reden dan ook in de belangstelling als mogelijk medicijn bij kanker. Onderzoeken met metformine in het laboratorium en bij muizen lieten naast een verlaagde bloedsuikerspiegel  een afname zien van de vitaliteit van kankercellen, verminderde aangroei van bloedvaten naar de tumor en verminderde uitzaaiing (36-38). Ook medicatie die de fermentatie van glutamine verstoort kan nuttig zijn om kankergroei te remmen. Onderzoek bij muizen laat zien dat de glutaminase inhibitor DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine) niet alleen met een factor twintig tumorgroei verminderde maar ook uitzaaiing van de tumor remde (39). Voorzichtigheid is geboden bij dit medicament aangezien glutamine een belangrijk aminozuur is voor het lichaam en dus slechts pulse-gewijs voor korte periodes kan worden ingezet. Het effect van DON kan soms ook sterker zijn wanneer deze wordt gecombineerd met calorierestrictie (40). Dit effect wordt ook beschreven wanneer metformine wordt gecombineerd met het hoge bloeddrukmedicijn syrosingopine. Afzonderlijk van elkaar hebben ze veel minder antikanker effectiviteit dan in combinatie (41).

Fig 4. Combinatie metformine en syrosingopine heeft een sterker effect dan wanneer de medicamenten afzonderlijk worden gebruikt (42).

Verhogen oxidatieve stress bij kankercellen middels hyperbare zuurstoftherapie:   Kankercellen creëren voor een optimale groei een zuurstofarm milieu. Hyperbare zuurstoftherapie (HBOT) is een manier om kankercellen onder druk te zetten door een grotere hoeveelheid zuurstof in de kanker te brengen wat leidt tot een toename van de oxidatieve stress. Daarnaast remt HBOT de ontstekingscomponent van kankercellen, resulterend in een verminderde groei van tumoren (43,44). Middels HBOT kan tevens het effect van een calorie restrictief ketogeen dieet worden versterkt waardoor kankergroei en -uitzaaiing wordt geremd (45). Dit synergistisch effect kan verder worden versterkt door de suppletie van exogene ketonen (46).

Press-Pulse strategie als uitstervingsmechanisme: Volgens de paleobiologen Arens en West werd het gelijktijdig optreden van ‘Press-Pulse’-verstoringen beschouwd als het mechanisme dat verantwoordelijk is voor het uitsterven van organische populaties tijdens eerdere evolutionaire tijdperken (47). Een ‘Press-verstoring’ werd beschouwd als een chronische omgevingsstress op alle organismen in een ecologische gemeenschap. De ‘Press-verstoring’ bevorderde uitsterven door habitatverlies, verminderde voortplanting en beperking van bereik en hulpbronnen. ‘Press-verstoringen’ zouden een biologische gemeenschap in een nieuw evenwicht dwingen waar voorheen belangrijke soorten niet levensvatbaar worden. Dit zou het adaptieve landschap verschuiven om de fitste soorten te bevoordelen en tegelijkertijd de zwakste soorten te elimineren. In tegenstelling tot Pressverstoringen werden  ‘Pulse-verstoringen’ beschouwd als acute gebeurtenissen die biologische gemeenschappen verstoorden om een hoge mortaliteit te veroorzaken (47). Door uitgebreide sterfte in de onmiddellijke nasleep van de gebeurtenis zou een ‘Puls-verstoring’ uitsterven kunnen veroorzaken. Overleving van sommige soorten zou echter kunnen optreden na een ‘Pulse-verstoring’, omdat de fysieke en biotische omgevingen uiteindelijk zouden herstellen naar hun evenwicht van vóór de verstoring (47). Pas toen zowel de ‘Press-‘ als de ‘Pulse-verstoringen’ samenvielen, was massale uitsterving van soorten, zonder herstel, mogelijk.

Press-Pulse strategie bij kanker:  Seyfried beschrijft hoe een wijziging van het’ Press-Pulse’ concept kan worden aangenomen als een therapeutische strategie voor de mogelijke uitroeiing van tumorcellen (5). Hij beschrijft als ‘press-factoren’ calorierestrictie, het calorierestrictieve ketogeen dieet en stressreductie. Als ‘Pulse-factoren’ bestraling, verschillende medicaties en hyperbare zuurstoftherapie. (5)

Fig. 5 Overzicht van Press-Pulse mogelijkheden bij het metabole managment van kanker.(5)

Het succes van de Press-Pulse strategie voor het metabool managen van kanker zal afhangen van de optimalisatie van de planning, dosering en timing van de verschillende diëten, geneesmiddelen en procedures die worden gebruikt om maximale synergetische interacties te bereiken (Fig. 5). Planning omvat de volgorde waarin de gekozen pulsen aan de patiënt worden geleverd terwijl ze het gekozen dieet volgen. De timing bepaalt wanneer en hoe lang de ‘Press en Pulse ‘ worden gegeven (aantal/dag,/week,/maand etc.). Dosering identificeert de optimale medicijndoseringen die nodig zijn om tumorcellen te doden en tegelijkertijd het gezonde weefsel zo weinig mogelijk te belasten. De planning voor elk van deze variabelen kan worden aangepast aan de leeftijd, het geslacht en de algemene gezondheidsstatus van de patiënt (5). Het is dan ook van groot belang dit onder strikte medische begeleiding te doen en alle betrokken behandelaars te informeren.

Deze strategie moet tumorweefsel geleidelijk afbreken om het ‘tumorlysis syndroom’ te voorkomen, waarbij door massale sterfte van kankercellen urinezuur natrium en kalium in de extracellulaire ruimte terecht komt. Tumorbeeldvormingsprocedures zoals bijvoorbeeld PET-scans en MRI evenals analyse van kankerbiomarkers in het bloedkunnen nuttig zijn bij het beoordelen van therapeutisch succes(5).

Conclusie:  Het is aan te bevelen om als kankerpatiënt een actieve en regisserende rol te nemen in het behandelproces. Wees kritisch op het door de artsen voorgestelde behandeltraject. Metabole therapie volgens de Press-Pulse strategie kan een waardevolle aanvulling of alternatief zijn op/voor de regulier medische behandelingen. Het is niet-toxisch, wordt door patiënten goed verdragen en laat blijkt in meerdere case-reports (bij dier en mens) een belangrijke bijdrage te kunnen leveren bij de behandeling van verschillende vormen van kanker (48-51).

Referenties:

  1. Turner K.A.; Radicale remissie; Tegen alle verwachtingen in kanker overleven, 2015
  2. Seyfried T.N.; Cancer as a Metabolic Disease; 2012
  3. Seyfried T.N.; Cancer as a metabolic disease; Frontiers in cell and developmental biology; July 2015. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2015.00043/full
  4. Cortvriendt W. ; Kankervrij, 2020, pag. 101
  5. Seyfried, T.N., Yu, G., Maroon, J.C. et al. Press-pulse: a novel therapeutic strategy for the metabolic management of cancer. Nutr Metab (Lond) 14, 19 (2017). PubMed
  6. Fine EJ, Feinman RD. Insulin, carbohydrate restriction, metabolic syndrome and cancer. Expert Rev Endocrinol Metab. 2015;10:15–24. PubMed
  7. Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004;70(3):309–19. PubMed
  8. Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D, D’Agostino D, Planavsky N, Lupfer C, Kanneganti TD, et al. The ketone metabolite beta-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med. 2015;21(3):263–9. PubMed
  9. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, Bontempo AF, Negassa A, Sparano JA. Targeting insulin inhibition as a metabolic therapy in advanced cancer: a pilot safety and feasibility dietary trial in 10 patients. 2012;28(10):1028–35.  PubMed
  10. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, Kurniali PC, Hord NG, Noel M. Treatment of glioma patients with ketogenic diets: report of two cases treated with an IRB-approved energy-restricted ketogenic diet protocol and review of the literature. Cancer metab. 2015;3:3.  PubMed
  11. Klement RJ, Sweeney RA. Impact of a ketogenic diet intervention during radiotherapy on body composition: I. Initial clinical experience with six prospectively studied patients. BMC Res Notes. 2016;9:143. PubMed
  12. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D, Sperl W, Kofler B. Inhibition of Neuroblastoma Tumor Growth by Ketogenic Diet and/or Calorie Restriction in a CD1-Nu Mouse Model. PLoS One. 2015;10(6):e0129802.  PubMed
  13. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Hauser-Kronberger C, Feichtinger RG, Sperl W, Kofler B. Combination of metronomic cyclophosphamide and dietary intervention inhibits neuroblastoma growth in a CD1-nu mouse model. Oncotarget. 2016;7(13):17060–73.PubMed
  14. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM, Szweda LI, Smith BJ, Spitz DR, Fath MA. Ketogenic diets enhance oxidative stress and radio-chemo-therapy responses in lung cancer xenografts. Clin Cancer Res. 2013;19(14):3905–13. PubMed
  15. Mavropoulos JC, Buschemeyer 3rd WC, Tewari AK, Rokhfeld D, Pollak M, Zhao Y, Febbo PG, Cohen P, Hwang D, Devi G, et al. The effects of varying dietary carbohydrate and fat content on survival in a murine LNCaP prostate cancer xenograft model. Cancer Prev Res (Phila). 2009;2(6):557–65.  Google Scholar
  16. Kim HS, Masko EM, Poulton SL, Kennedy KM, Pizzo SV, Dewhirst MW, Freedland SJ. Carbohydrate restriction and lactate transporter inhibition in a mouse xenograft model of human prostate cancer. BJU Int. 2012;110(7):1062–9. PubMed
  17. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Roles of caloric restriction, ketogenic diet and intermittent fasting during initiation, progression and metastasis of cancer in animal models: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014;9(12):e115147.  PubMed
  18. Zhuang Y, Chan DK, Haugrud AB, Miskimins WK. Mechanisms by which low glucose enhances the cytotoxicity of metformin to cancer cells both in vitro and in vivo. PLoS One. 2014;9(9):e108444. PubMed
  19. Hao GW, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. Growth of human colon cancer cells in nude mice is delayed by ketogenic diet with or without omega-3 fatty acids and medium-chain triglycerides. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(5):2061–8. PubMed
  20. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. The glucose ketone index calculator: a simple tool to monitor therapeutic efficacy for metabolic management of brain cancer. Nutr Metab (Lond). 2015 Mar 11;12:12. doi: 10.1186/s12986-015-0009-2. PMID: 25798181; PMCID: PMC4367849. PubMed
  21. Cortvriendt W. ; Kankervrij, 2020, pag. 147
  22. Faris MA, Kacimi S, Al-Kurd RA, Fararjeh MA, Bustanji YK, Mohammad MK, Salem ML. Intermittent fasting during Ramadan attenuates proinflammatory cytokines and immune cells in healthy subjects. Nutr Res. 2012 Dec;32(12):947-55. doi: 10.1016/j.nutres.2012.06.021. Epub 2012 Oct 4. PMID: 23244540. PubMed.
  23. Cook AM, McDonnell AM, Lake RA, Nowak AK. Dexamethasone co-medication in cancer patients undergoing chemotherapy causes substantial immunomodulatory effects with implications for chemo-immunotherapy strategies. 2015 Sep 16;5(3):e1066062. doi: 10.1080/2162402X.2015.1066062. PMID: 27141331; PMCID: PMC4839331. PubMed
  24. Segerstrom SC, Miller GE. Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 2004 Jul;130(4):601-30. doi: 10.1037/0033-2909.130.4.601. PMID: 15250815; PMCID: PMC1361287. PubMed
  25. Shiels MS, Engels EA. Evolving epidemiology of HIV-associated malignancies. Curr Opin HIV AIDS. 2017 Jan;12(1):6-11. doi: 10.1097/COH.0000000000000327. PMID: 27749369; PMCID: PMC5240042. PubMed
  26. Vigneri PG, Tirrò E, Pennisi MS, Massimino M, Stella S, Romano C, Manzella L. The Insulin/IGF System in Colorectal Cancer Development and Resistance to Therapy. Front Oncol. 2015 Oct 15;5:230. doi: 10.3389/fonc.2015.00230. PMID: 26528439; PMCID: PMC4606066. PubMed
  27. Andersen BL, Farrar WB, Golden-Kreutz D, Kutz LA, MacCallum R, Courtney ME, Glaser R. Stress and immune responses after surgical treatment for regional breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1998 Jan 7;90(1):30-6. doi: 10.1093/jnci/90.1.30. PMID: 9428780; PMCID: PMC2743254. PubMed
  28. Brittenden J, Heys SD, Ross J, Eremin O. Natural killer cells and cancer. 1996 Apr 1;77(7):1226-43. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(19960401)77:7<1226::aid-cncr2>3.0.co;2-g. PMID: 8608497. PubMed
  29. Sephton SE, Sapolsky RM, Kraemer HC, Spiegel D. Diurnal cortisol rhythm as a predictor of breast cancer survival. J Natl Cancer Inst. 2000 Jun 21;92(12):994-1000. doi: 10.1093/jnci/92.12.994. PMID: 10861311. PubMed
  30. Watson M, Haviland JS, Greer S, Davidson J, Bliss JM. Influence of psychological response on survival in breast cancer: a population-based cohort study. 1999 Oct 16;354(9187):1331-6. doi: 10.1016/s0140-6736(98)11392-2. PMID: 10533861. PubMed
  31. Repasky EA, Eng J, Hylander BL. Stress, metabolism and cancer: integrated pathways contributing to immune suppression. Cancer J. 2015 Mar-Apr;21(2):97-103. doi: 10.1097/PPO.0000000000000107. PMID: 25815849; PMCID: PMC4472302. PubMed
  32. Rush SE, Sharma M. Mindfulness-Based Stress Reduction as a Stress Management Intervention for Cancer Care: A Systematic Review. J Evid Based Complementary Altern Med. 2014;19:271–86.
  33. Lopes-Junior LC, Bomfim EO, Nascimento LC, Nunes MD, Pereira-da-Silva G, Lima RA. Non-pharmacological interventions to manage fatigue and psychological stress in children and adolescents with cancer: an integrative review. Eur J Cancer Care (Engl). 2016;25(6):921–35.  Google Scholar
  34. Bradt J, Dileo C, Magill L, Teague A. Music interventions for improving psychological and physical outcomes in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev. 2016;8:CD006911.Google Scholar
  35. Levin GT, Greenwood KM, Singh F, Tsoi D, Newton RU. Exercise Improves Physical Function and Mental Health of Brain Cancer Survivors: Two Exploratory Case Studies. Integr Cancer Ther. 2016;15(2):190–6.  PubMed
  36. Cabello P, Pineda B, Tormo E, Lluch A, Eroles P. The Antitumor Effect of Metformin Is Mediated by miR-26a in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2016 Aug 10;17(8):1298. doi: 10.3390/ijms17081298. PMID: 27517917; PMCID: PMC5000695. PubMed
  37. Wang J, Li G, Wang Y, Tang S, Sun X, Feng X, Li Y, Bao G, Li P, Mao X, Wang M, Liu P. Suppression of tumor angiogenesis by metformin treatment via a mechanism linked to targeting of HER2/HIF-1α/VEGF secretion axis. 2015 Dec 29;6(42):44579-92. doi: 10.18632/oncotarget.6373. PMID: 26625311; PMCID: PMC4792577. PubMed
  38. Li Z, Wang L, Luo N, Zhao Y, Li J, Chen Q, Tian Y. Metformin inhibits the proliferation and metastasis of osteosarcoma cells by suppressing the phosphorylation of Akt. Oncol Lett. 2018 May;15(5):7948-7954. doi: 10.3892/ol.2018.8297. Epub 2018 Mar 20. PMID: 29725482; PMCID: PMC5920475. PubMed
  39. Shelton LM, Huysentruyt LC, Seyfried TN. Glutamine targeting inhibits systemic metastasis in the VM-M3 murine tumor model. Int J Cancer. 2010 Nov 15;127(10):2478-85. doi: 10.1002/ijc.25431. PMID: 20473919; PMCID: PMC2946425. PubMed
  40. Seyfried TN. Metabolic management of cancer. In: Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. edn. Hoboken: Wiley; 2012. p. 291–354. Google Scholar
  41. Benjamin D, Colombi M, Hindupur SK, Betz C, Lane HA, El-Shemerly MY, Lu M, Quagliata L, Terracciano L, Moes S, Sharpe T, Wodnar-Filipowicz A, Moroni C, Hall MN. Syrosingopine sensitizes cancer cells to killing by metformin. Sci Adv. 2016 Dec 23;2(12):e1601756. doi: 10.1126/sciadv.1601756. PMID: 28028542; PMCID: PMC5182053.
  42. Cortvriendt W. ; Kankervrij, 2020, pag. 157
  43. Moen I, Stuhr LE. Hyperbaric oxygen therapy and cancer–a review. Target Oncol. 2012;7(4):233–42. PubMed
  44. Poff AM, Kernagis D, D’Agostino DP. Hyperbaric Environment: Oxygen and Cellular Damage versus Protection. Comp Physiology. 2017;7(January 2017):213–34. Google Scholar
  45. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP. The ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy prolong survival in mice with systemic metastatic cancer. PLoS One. 2013;8(6):e65522. PubMed
  46. Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Non-Toxic Metabolic Management of Metastatic Cancer in VM Mice: Novel Combination of Ketogenic Diet, Ketone Supplementation, and Hyperbaric Oxygen Therapy. PLoS One. 2015;10(6):e0127407. PubMed
  47. Arens NC, West ID. Press-pulse: a general theory of mass extinction? 2008;34(4):456–71. Google Scholar
  48. Seyfried TN, Shivane AG, Kalamian M, Maroon JC, Mukherjee P, Zuccoli G. Ketogenic Metabolic Therapy, Without Chemo or Radiation, for the Long-Term Management of IDH1-Mutant Glioblastoma: An 80-Month Follow-Up Case Report. Front Nutr. 2021 May 31;8:682243. doi: 10.3389/fnut.2021.682243. PMID: 34136522; PMCID: PMC8200410. PubMed
  49. Evangeliou AE, Spilioti MG, Vassilakou D, Goutsaridou F, Seyfried TN. Restricted Ketogenic Diet Therapy for Primary Lung Cancer With Metastasis to the Brain: A Case Report. 2022 Aug 2;14(8):e27603. doi: 10.7759/cureus.27603. PMID: 36059366; PMCID: PMC9435310. PubMed
  50. Seyfried TN, Mukherjee P, Lee DC, Ta L, Nations L. Case report: Resolution of malignant canine mast cell tumor using ketogenic metabolic therapy alone. Front Nutr. 2023 Mar 28;10:1157517. doi: 10.3389/fnut.2023.1157517. PMID: 37057065; PMCID: PMC10086349. PubMed
  51. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM, Szweda LI, Smith BJ, Spitz DR, Fath MA. Ketogenic diets enhance oxidative stress and radio-chemo-therapy responses in lung cancer xenografts. Clin Cancer Res. 2013 Jul 15;19(14):3905-13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0287. Epub 2013 Jun 6. PMID: 23743570; PMCID: PMC3954599. PubMed

Deel deze pagina